Стадион назван в честь одного из святых, чьим именем названа близлежащая церковь. Подарил этот стадион городу Пьеро Пирелли ( призедент клуба с 1909 по 1929). В стадион, созданный за тринадцать с половиной месяцев, на то время было вложено 5 миллионов лир, а на сегодняшний день эта сумма увеличилась до 3,5 биллионов лир. Первый Сан Сиро был чисто англиийского прототипа, со вместимостью 35000 зрителей. На постройку ушло: 10000 центнеров цемента, 3500 куб. метров песка и 1500 центнеров железных прутьев. Это совсем мало по-сравнению с сегодняшними цифрами. На обводку краёв футбольного поля ушло 80 кг мела. Первым матчем на новом стадионе стала дружеская встреча с вечным соперником Милана, а именно с Интером 19 сетября 1926 года. Матч закончился со счётом 3:6 в пользу гостей. Первая игра итальянского чемпионата состоялась 6 октября, в которой Милан потерпел поражение 1:2 от Сампьердаренезе. Первый международный матч был сыгран 20 февраля 1927 года с Чехословакией, матч закончился со счётом 2:2. Сан Сиро пренадлежал Милану только до 1945 года, потому что стадион с этого времени пришлось делить с Интером, до этого Интер играл свои домашние матчи на Арена Наполеоника. Стадион перетерпел огромное количество перестроек. Первая состоялась уже в 1938-39 гг, расширив вместимость до 50000 зрителей. В 1954-1956 годах был добавлен тетий ярус, а в 1990 - третий. В 1935 году город купил стадион и через три года был перестроен по проэкту

Обновлённый стадион был открыт 31 мая 1939 года матчем Италия - Англия, который закончился со счётом 2:2. Но в 1952 году вместимость стадиона была уменьшена до 100000. Новый период перестройки начался в 1954 году и закончился 26 октября 1955. Вместимость Сан Сиро была уменьшена до 85000 зрителей. В 1957 году на стадион были установлены гиганские прожектора, а 10 лет спустя установленно электронное табло. В 1979 году прожектора были заменены на более современные и в этом же году был отремонтирован второй ярус. 3 марта 1980 на камне, установленном при входе на стадион, было выгравировано имя Джузеппе Меацца, одного из величайших игроков "Интера", скончавшегося за год до этого события. Последний этап модернизации относится ко времени проведения Чемпионата Мира в 1990 году. Результатом многих месяцев тяжелой работы стало возведение третьего яруса. Официальное открытие состоялось 25 апреля 1990 года. 11 внешних башен (внутри которых лестничные пролеты вели на этажи) держали на себе третий ярус и свод крыши. Крыша была покрыта транслюцентными поликарбонатовыми панелями. Сан Сиро является таким же символом города, как "Ла Скала" или главный миланский собор.